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    金梅林教授團隊研究表明SARS-CoV-2 棘突蛋白 Q493K 和Q498H突變促進病毒在小鼠上適應
    發布時間:2021-05-24

    SARS-CoV-2 鼠適應性毒株小鼠致病特征

    SARS-CoV-2 鼠適應性毒株小鼠致病特征

    受體結合域Q493K和Q498H突變介導其與小鼠ACE2的結合

    受體結合域Q493K和Q498H突變介導其與小鼠ACE2的結合

    Resiquimod 體內、體外抗SARS-CoV-2作用

    Resiquimod 體內、體外抗SARS-CoV-2作用

     一個理想的動物模型對于SARS-CoV-2發病機制探索、藥物研發和疫苗評價至關重要。我校金梅林團隊近期一項研究表明突變病毒LG株可以感染老年鼠,但青年鼠感染后沒有表現出任何病癥?;诖顺晒?,研究者將野生SARS-CoV-2毒株分別在老年和青年鼠上傳代,獲得了一株在小鼠上復制能力強且致病性高,甚至能引起小鼠死亡的SARS-CoV-2毒株WBP-1。小鼠感染該毒株后呼吸道及肺臟病理損傷明顯。肺臟小血管周圍有大量淋巴細胞滲出。此外,該病毒可以引起小鼠肺部血管內血栓形成,與SARS-CoV-2在人類和恒河猴中引起的病理模式相似。

    該研究通過對不同代次小鼠的肺臟勻漿上清液進行全基因組測序,進而分析了SARS-CoV-2在小鼠傳代過程中適應性突變的動態過程。對所分離的5株病毒進行小鼠致病性分析后,選擇致病性最強的WBP-1進行全基因組測序。經序列比對,研究者發現該毒株含有一段氨基酸缺失和多個氨基酸突變,其中Spike(S)蛋白有兩個氨基酸突變位點Q493K和Q498H,并且這兩個位點均在受體結合域(RBD)上。研究者發現WBP-1毒株可以感染超表達鼠源ACE2(mACE2)的Hela細胞,而野生SARS-CoV-2毒株不能感染上述細胞,說明mACE2介導了WBP-1入侵細胞。

    為了進一步驗證WBP-1毒株S蛋白Q493K和Q498H增強了其與mACE2結合力,研究者運用biolayer interferometry試驗,發現單一的Q493K或Q498H突變均可促使RBD蛋白與mACE2結合,并且兩個不同位點同時突變對該結合力具有疊加效應,而Q493K和Q498H突變不影響RBD與人源ACE2(hACE2)的親和力。

    最后,研究者運用WBP-1毒株驗證了TLR7/8激動劑Resiquimod(R848)用于SARS-CoV-2的早期治療。5倍LD50WBP-1感染小鼠后,R848連續給藥四天。未給藥組小鼠在第二天(2 dpi)體重開始降低,5 dpi下降至原始體重的80%,6 dpi未給藥組小鼠全部死亡。而給藥組小鼠僅僅在2 dpi體重輕微減輕,未出現小鼠死亡,并且精神狀態良好。同時R848顯著降低了SARS-CoV-2在肺臟和氣管的病毒載量。因此,該鼠適應毒株為SARS-CoV-2發病機制探索、藥物研發和疫苗評價提供強有力的工具。

    近日,研究成果以 “Q493K and Q498H substitutions in Spike promote adaptation of SARS-CoV-2 in mice”為題在柳葉刀子刊EBioMedicine上發表。華中農業大學博士生黃坤和博士后張宇飛為該論文第一作者,金梅林教授為該論文通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃 (2020YFC0845600) ,湖北省應急科技攻關項目 (2020FCA046) 和Robert A. Welch 基金(C-1565)的資助。

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